Po 4 lat próbowania już wszystkiego wydaje mi się, że jestem już bardzo blisko. Pragnę podzeilić się tym co ja stosuję, a (co mnie zdziwiło) nie widziałem nigdzie w komentarzach, aby ktoś już to stosował. Na początku napiszę, że moje leczenie zaczęło się od sterydów - wiadomo, każdy to przerabiał. teraz już nie stosuję sterydów, tak naprawdę nie stosuję już maści. ewentualnie smaruję się dr. michels, ale to tylko dlatego, że kiedyś kupiłem wielki kubeł i mi dużo zostało, a w moim przypadku jest całkiem niezła - jednak moim celem jest wyleczenie, a nie zaleczenie.

A oto co stosuję:

Witamina D - Przyjmuję ogromne dawki dziennie. Przed początkiem brania zrobiłem sobie badania i wyszło mi, że mam bardzo duży niedobór. Miałem 20 jednostek na 100, przy czym, 32 - to w normie. Wielu osobom pomaga zapewne słońce, a w słońcu jest właśnie witamina D. Poza tym w zimie zwykle bywa pogorszenie, a w lecie jest lepiej, więc witamina D może mieć duże znaczenie. Witamina D podnosi poziom endorfin, czyli hormon szczęścia co w naszym przypadku jest również bardzo ważne

Siarka organicza - Przyjmuję bardzo silną siarkę organiczną 99,9%. W Polsce jest nie do zdobycia, chyba że dla koni - (jak ktoś ma możliwość zdobycia to proszę o info). O siarce dowiedziałem się od osoby, którą poznałem w Izraelu nad Morzem Martwym. Ten mnężczyzna ma/miał raka skóry. Lekarze dawali mu 1 rok życia. Z tego co mówił prawie 2 razy umarł w w 2014. Wtedy zaczął poszukiwania i tak dotarł do siarki. Przyjmował ją codziennie 2 razy przez 3 miesiące i rak zaczął się wycofywać. Widziałem na jego ciele jak zostało coś jak blizna - trochę inny kolor skóry - martwy rak. Nad Morzem Martwym chodził również na kąpiele siarkowe, których także można było zażywać w tamtym rejonie. Po powrocie zakupiłem tę siarkę, ale była bardzo tania i 99,4%. Poza tym nie bolała mnie głowa, ani brzuch po niej, a takie są efekty uboczne na początku, ponieważ to oznacza, że organizm bardzo szybko sie oczyszcza. Zamówiłem więc z USA siarkę, którą mi polecił ze strony www.gotsulfur.com Na stronie jest audycja radiowa o działaniu siarki z youtube

Olej z wiesiołka - nie trzeba chyba tłumaczyć

Ssanie oleju - codziennie na czczo, przez 20 min

I teraz 2 rzeczy, które odkryłem niedawno i które dołączyłem

LDN - Adepend w niskiej dawce

ALA - kwas alfa-loponowy

A co to jest takiego można przeczytać wyczerpująco w wątku:
http://davidicke.pl/forum/super-lek-adepend-naltrexon-t11596.html

Poza tym piję zioła od zielarza, którey początkowo nie dawał mi gwarancji, ale niedawno powiedział, że w tym roku powinien być koniec łuszczycy. Tak naprawdę nie wiem co mi pomaga, ale nie obchodzi mnie to. Przyjmuję całe to kombo codziennie i jest naprawdę dobrze. Zwykle w zimie byłem cały wysypany, a w tej chwili czuję że skóra jest sucha, ale.....brzuch mimo wszystko czysty, jedynie kilka małych kropeczek, które pojawiły się na nowo po dużym placku, nogi w świetnym stanie - zeszło 60%, ręce - 3 dni temu nie było nic, jedynie skóra była odbarwiona, teraz znowu mi się pogarsza...ale jest progres widoczny z tygodnia na tydzień. jest tego coraz mniej i nie jest to przypadek. zwykle jak mi się udało usunąć coś przez długi czas to to wracało ze zdwojoną siła, a teraz jak się czegoś pozbędę to wraca osłabione, które znowu redukuję i tak w kółko...ale za każdym razem jest tego coraz mniej.

Od jak dawna to robię:

Ssanie oleju - od 20 września
siarka - od 25 września (siarka z USA od 20 grudnia)
witamina d - regularne dawki od 1 grudnia
adepend - od 1 grudnia
ALA - od 15 grudnia

Super. To i tak już jest dużo.Najważniejsze, że wierzysz w zwycięstwo iłuszczyca się osłabia.
Trzymam kciuki za powodzenie.

Zainteresowałeś mnie Arka. Będzie trzeba o tym trochę poczytać. Dzięki

Dzięki. Dzielę się wiedzą, bo może się komuś przydać.

ssanie oleju - to nic nie kosztuje, robi się to rano i po takim przepłukaniu mi się wzmaga apetyt, co jest pozytywne bo często wycodziłem do pracy bez śniadania.

ALA - kiedyś rozmawiałem z zielarzem i powiedział mi o jednym ze swoich pacjentow, ktory miał jakąś operację i po tej operacji łuszczyca mu zniknęła. okazało się, że miał bardzo dużo nagromadzonej żółci w jelitach, a ALA właśnie ją usuwa. W podanym linku jest więcej info. Warto to zastosować, bo tego i tak nie można stosować cały czas. Wystarczą 2-3 tyg przyjmowania (w zależności od mocy). Warto spróbować, bo może u kogoś podłoże leży właśnie w nadmiarze nagromadzonej żółci.

Adepend - jest to lek na receptę, kosztuje 250-300 zł, ale również warto spróbować, a to z bardzo prostego względu. Kuracja starcza na ok. 1 rok....Także chyba warto spróbować.

Ja jestem niecierpliwy i szlag mnie już trafia i zawziąłem się, żeby się tego pozbyć jak najszybciej I wszyscy sobie to postanówmy.

O ALA i Adependzie można poczytać w książce "Medycyna Nieznana"

Pozdrawiam

A powiedz coś więcej na temat ssania oleju. Jaki to olej? W jaki sposób należy go ssać? Wiem, że mogę tę informację znaleźć na necie, ale interesuje mnie Twoja opinia.

słonecznikowy lub kokosowy. ja używam słonecznikowego, ale przerzucam się na kokosowy, bo jest lepszy. Poza tym mam bielsze zęby. Moja mama miała problemy z dziąsłami, a babcię bolał bardzo ząb. Po kilku dniach stosowania przeszły im problemy.

Uważam jednak, że jest to dobre jako WSPOMAGANIE, choć czytałem kiedyś, że ktoś wyleczył się łącząc ssanie oleju z metodą BSM, ale...to przeczytałem w internecie. Na pewno po 20 minutach ssania czuję wydzielinę jak mi podchodzi do nosa. To znaczy że ciągle jest sporo tego towaru. Usunięcie tego na pewno potrwa dłuuuugo, ale to jest proces długofalowy.


Na pewno jednak warto spróbować chociażby dla bielszych i zdrowszych zębów.

A co do techniki, to nie wiem jak to wytłumaczyć, chyba najłatwiej to porównać do czynności płukania ust płynem do płukania

Ooo dzięki, właśnie o to mi chodziło

Dodam że ssanego oleju nie wolno połknąc !

Przygladam sie twojej relacji z leczenia z ciekawoscia,o ile dostawianie ziół ,ssanie oleju jest w miare bezpieczne to niepokoi mnie jedynie samodzielne dostawianie leków...to już nie jest zabawa.Duze ilosci siarki moga zaszkodzic,podobnie jak duze ilosci wit D.Rozumiem ,ze jak jest niedobór to nalezy poziom wyrównac ale chyba lekarz powinien ustalic dawke leków wszelakich i okres ich stosowania.

fajnie ,że masz efekty ale jakos nie moge pozbyc sie tej niepewnosci jeżeli chodzi o zastosowanie leków

http://leki-opinie.pl/adepend-tabletki to lek typowo do stosowania u osób dorosłych w leczeniu alkoholizmu, zapobieganiu nawrotom choroby. Lek wspomagający abstynencję i zmniejszający ?pragnienie? wypicia alkoholu.
Troszke sliski jak dla mnie


ALA - kwas alfa-loponowy to supllement diety dla cukrzyków,wydaje sie nieszkodliwy ale jak jest w rzeczywistosci....

Siarka organiczna w bezpiecznej dawce jest dostepna w Polsce...dlaczego ma byc 99% ? mozesz wyjasnić?
stosuje te siarke i mam bardzo nieprzyjemne odbijania metalem i czasami bóle wątroby i trzustki.

Nie piszesz nic o ziołach...jakie to zioła.Skoro dobierał je zielarz to sa zapewne konstutucjonalne czyli dobrane do ciebie,konkretnie i mysle ,że duzą role odgrywają one własnie.

Bedę sledziła twoje zmagania,pisz proszę czesto.
Nigdy nie byłam przeciwnikiem leczenia niekonwencjonalnego,zawsze jednak podchodze ostrożnie do wszelkich eksperymentów a szczególnie wtedy gdy do leczenia sa używane LEKI,bo to już niebezpieczne narzędzia.Zdrówka

Zioła mają wpływ - oczywiście. Od 1,5 roku piję zioła. Na początku piłem żeby wypłukać organizm, bo sterydy zrobiły spustoszenie. Po 3 .tyg stosowania zniknęlo mi wszystko i po tygofniu się pojawiło. I tak cały czas. W końcu zacząłem kombinować i szukać innych metod. ALe mam zaufanie do tego zielarza i kontynuuje to. Pojawiła się obawa, że jednak nie da rady i znów wróciłem do studiowania tematu.

Mylisz się!!! Nic nie robię samodzielnie. Wszystko konsultuję, ale.....z zielarzem. Nie z lekarzem!!! Nie chodzę do lekarzy od momentu rozpoczącia stosowania ziół. Lekarze narobili mi więcej problemów sterydami, które leczyłem pół roku. Ja lekarzom nie ufam i kropka. ALe nic na własną rękę nie robię. Początkowo zielarz zabronił mi dodania adependu i witaminy d, ale ostatnio dał mi zielone światło. Co do siarki to nie był pewny jak zareaguję, ale jest ok. Nigdzie nie było żadnego ryzyka.

Proszę czytać uważnie co piszę!

Dlaczego Pani twierdzi, że duże ilości siarki mogą zaszkodzić? Nadmiar siarki jest usuwany z moczem. Siarka może tylko pomóc. Moja koleżanka, która zaczęła razem ze mną przyjmować siarkę (nie jest na nic chora) zauważyła, że włosy są bardziej puszyste i przestały wypadać! Proszę obejrzeć audycję!

Z witaminą d to bzdura....znaczy to wszystko prawda, ale przedawkowanie wszystkiego jest problemem. Ustaliłem sobie termin zrobienia badania na wit d po 2,5 miesiącach. Przekroczenie 100 jedostek może być niebezpieczne, ale ja robiłem sobie badanie tydzień po pobycie 10 dniowym w Izraelu i mimo to miałem niedobór. Moim celem jest dojście do poziomu 80 jednostek. Proszę zauważyć, że łuszczyca najczęściej występuje wmina d strefie umiarkowanej...Tak gdzie jest ciepło oczywiście występuje, ale w dużo mniejszym stopniu. Możę to witamina d....

Znowu Pani nieuważnie czyta!

Lek się nazywa LDN - w Polsce sprzedawany jako Adepend, który trzeba pokruszyć i rozważyć. 5 tabletek wystarczyło mi na 2 miesiące. Lek w takiej postaci nie ma ŻADNYCH SKUTKÓW UBOCZNYCH! Proszę poczytać, to co umieściłem


ALA - ma Pani rację, kwasu alfa liponowego nie powinno się przyjmować cały czas. Ja przyjmuję niewielkie dawki i tylko przez miesiąc.

Co do tej siarki, to wszyscy się jej strasznie boją, a na mnie miała bardzo słabe działanie i z tego względu zdecydowałem się na ściągnięcie tej z USA - dlatego, że tamta siarka z USA była w postaci kryształu, a ta z Polski w postaci proszku. A dlaczego 99,9% ? Chodzi o jakość.

O ziołach teraz nie napiszę. Po 7.01 napiszę, bo dostanę nową mieszankę. Teraz nie wiem co piję, bo.....wyrzuciłem opakowania

Na pewno: korzeń łopianu, rdest ptasi, korzeń kruszyny, oman...i jeszcze jakieś 3...


Aha, biorę jeszcze acerolę (ułatwia przyswajanie siarki) i żeń szenia.

Zioła na pewno są bardzo ważne. Ja próbuję wszystkich dróg i jeśli nic nie koliduje ze sobą to próbuję. Już mam tego dość i postawiłem wyrok na Pani Ł




Jaką siarkę Pani stosuje? NatVita, Sufrin?

Powiem Ci Arka, że podoba mi się to co piszesz. Nie twierdzę że masz rację, bo oczywiście nie wiem. Ale wszystko co przeczytałem ma "ręce i nogi". Jest to sensownie napisane i skłania mnie do zagłębienia się w temat.

ps. zauważę tylko, że nawet przy ziołach trzeba raz kiedyś przerwę zrobić, no ale to tylko taka moja drobna uwaga

Pozdrawiam.

zawsze czytam dokładnie co napisane a wątpliwosci konsultuję z bratem ,który jest lekarzem.
Absolutnie nie jest moim celem podważac kompetencje zielarza w kwestii ziół co do leczenia lekami tym powinien zajmowac sie lekarz-takie jest moje zdanie,nie twierdze ze jedynie ja mam racje ale trudno mi jej takze nie przyznac...czyż nie???

Jestem osoba bardzo dociekliwa ,drążącą temat wiec i mozliwe ze wydac sie moge męczliwą

Fajnie ,że sobie radzisz,super ze dzielisz sie swoim doswiadczeniem musisz wziąc pod uwagę ,że czyta Cie wielu chorych,którzy nie maja takiego doswiadczenia w eksperymentowaniu i będą Cię nasladować bezkrytycznie.Dlatego też ukazuję też pewne istotne rzeczy na ,które nalezy zwrócic uwagę.

Stosuję Sufrin,a siarka jest moim lekiem konstytucjonalnym w homeopatii...znam wielu jednak takich co to po siarce: Wzdęcia, powiększona wątroba i rozregulowany proces trawienia-dlatego jeżeli juz to proponuję naszą polska lub Sulfur w granulkach homeopatycznych.

To ze siarka super działą na włosy i paznokcie nie jest dla mnie żadna nowoscią wiem o tym doskonale.
Pisze Pan:

Lek się nazywa LDN - w Polsce sprzedawany jako Adepend, który trzeba pokruszyć i rozważyć. 5 tabletek wystarczyło mi na 2 miesiące. Lek w takiej postaci nie ma ŻADNYCH SKUTKÓW UBOCZNYCH!

ciekawa teoria ale do mnie to jednak nie przemawia:trzeba znalesc lekarza,który wystawi recepte na owy lek:po co? najprawdopodobniej zapyta...potem rozgniatac,rozważac...jak? na czym? w jaki sposób? to wszystko jest jasne dla Pana jaka jest gwarancja że owy lek...nie spowoduje u innych skutków ubocznych?

Wielu z nas stosuje rozmaite leki : na serce,nadcisnienie,na depresje i co.....
zagwarantuje Pan ze nic sie im nie stanie? na jakiej podstawie?

Zebysmy sie dobrze zrozumieli:absolutnie nie podważam panskiej teorii,przyglądam sie jej jedynie bacznie i usiłuję przedstawic wazne aspekty tego leczenia,na które też należy zwrócic uwagę.

Zycze powodzenia i kibicuję udanej terapii.Nie jest wykluczonę ze zasiegajac opini lekarskiej sama może skuszę sie na włączenie niektórych suplementów o ile nie beda kolidowac z moimi lekami,pozdrawiam serdecznie.

Wielce czcigodna Pani!

W ogóle nie czyta Pani tego co piszę! Ja nie piszę sobie czegoś ot tak. Napisałem źródła! Jeśli by je Pani sprawdziła, to by Pani nie pisała tego co Pani pisze.

Oczywiście, lekarz powinien zajmować się lekami. Problem w tym, że Pani ufa lekarzom, a ja w ogóle im nie ufam. Jak poszedłem do lekarza i nie wiedziałem co to jest łuszczyca to Pani mi przepisała Daivobet i powiedziała że wszystko zniknie. Później dermovate, diprosalic i inne badziewia, które musiałem później leczyć czymś innym....Niedawno miałem operację na którą czakałem kilka lat, a która okazała się niepotrzebna.... Po operacji ortopeda sprawdzał mi która noga jest krótsza i stwierdził, że lewa, a mi coś nie pasowało. Zrobiłem jakieś prześwietlenie i okazało się, że prawa. A wracając do łuszczycy to mi lekarze mówili, że ja tego nie wyleczę. Więc proszę mi nie mówić, że lekarze są od leczenia....Lekarze mają przede wszystkim nie szkodzić, a mi zaszkodzili! Ale to oczywiście moje doświadczenia z lekarzami.

Jeżeli wiele osób mnie czyta, to mam nadzieję, że czytają mnie uważnie. Ja to kieruję do osób dorosłych, więc liczę, że są to osoby myślące.

Stosuje Pani Sufrin. Moje 2 koleżanki stosowały Sufrin i też miały jakieś problemy i odstawiły. Ale tam jest tylko 12% siarki....bardzo mało. Proszę spróbować Natvitę. Jeżeli takie objawy są po siarce, to może być dobry znak, to znaczy że organizm się oczyszcza. Słyszałem o kobiecie chorej na raka, która zażywała siarkę i wymiotowała przez tydzień non stop. Lekarze powiedzieli, że siarka jest świetnym pomysłem, a wyniki będą bardzo dobre i rzeczywiście się poprawiło.

Pisze Pani:

"ciekawa teoria ale do mnie to jednak nie przemawia:trzeba znalesc lekarza,który wystawi recepte na owy lek:po co? najprawdopodobniej zapyta...potem rozgniatac,rozważac...jak? na czym? w jaki sposób? to wszystko jest jasne dla Pana jaka jest gwarancja że owy lek...nie spowoduje u innych skutków ubocznych? "

Poszedłem do dermatologa i mi przepisał na 1 wizycie - sprawdził w internecie
Nie zadawał żadnych pytań bo mu nic nie mówiłem że będę rozgniatał
Skutków ubocznych? Nie spowoduje

Dalej Pani pisze:

"Wielu z nas stosuje rozmaite leki : na serce,nadcisnienie,na depresje i co.....
zagwarantuje Pan ze nic sie im nie stanie? na jakiej podstawie?"

Jeśli ktoś cierpi na depresję to tym bardziej może mu ten lek pomóc, jak i na inne choroby autoimmunologiczne.

A czy Pani brat-lekarz mi zagwarantuje że wyleczy mnie z jakiejkolwiek choroby?
Nie zagwarantuje, dołoży wszelkich starań, ale nie zagwarantuje.

Dziękuję za życzenia, ja również życzę i Pani. Wszystko o czym piszę jest poparte źródłami i dowodami naukowymi poniżej. Wymieniłem to w swoim pierwszym poście, ale nie czytała Pani uważnie

Apropos siarki: www.gotsulfur.com - audycja bodajże 2 godzinne
Apropos ALA, adependu, witaminy d - http://davidicke.pl/forum/super-lek-adepend-naltrexon-t11596.html + książka Medycyna Nieznana

Jeszcze jedna rzecz:

Skoro Pani brat jest lekarzem to Pani choruje czy jest zdrowa?

Lekarze mają lek na łuszczycę, czy nie mają?

Skoro nie mają, to jest uleczalna czy nieuleczalna?

Jeśli jest nieuleczalna to po co jest to forum?

Nie wiem jak Pani, ale ja się zamierzam wyleczyć i nie gadam z kimś kto mówi, że to nieuleczalne a tym bardziej jak faszeruje mnie sterydami i nie uprzedza o EFEKTACH UBOCZNYCH zażywania sterydów.

Forum jest po to by dzielic sie doswiadczeniem i wspierac w chorobie.

Łuszczyca jest uznana za chorobęnieuleczalną.

Ktos kto ma lekarza w rodzinie nie może byc chory? jakas kolejna Eureka.

No nic jak pan raczył napisac nie gada pan z tym kto mówi ,że to nieuleczalna choroba wiec wycofuje sie z dalszej dyskusji.

przykro mi takze ale w podanym przez Pana tekscie NIE MA ŻADNYCH MEDYCZNYCH WYJASNIEN,WNIOSKÓ I POTWIERDZEŃ ...jak na każdym tego typu forum...ot luzne wywody poszczególnych testerów.

Gdyby chodziło o zdrowe odżywianie,picie ziół czy suplementacja to spokojnie,propagujecie stosowanie leków na własną reke a gwarancją ze nie bedzie skutków ubocznych jest....wasze słowo.

Jak dla mnie za marna to pewnosc.

Oczywiscie ma Pan prawo stosowac wszystko co Panu do głowy przyjdzie i twierdzic podobnie,ja mam watpliwosci i mam prawo je miec,bo leki to leki i dyskusji nie ma.

Ciekawy wysyp nastapił....tych co wylecza z łuszczycy...fajnie,kibicuje i...prosze o relacje

Przyroda,Natura dała nam wiele rozmaitych broni do walki z chorobami z jej darów można korzystac do woli,leczenie lekami zostawic specjalistom.

Wspierać w chorobie? Naprawdę jest tu Pani dla wsparcia?

Myślę, że to forum jest po to, że ludzie chcą się z tego wyleczyć. Przynajmniej ja. I tutaj znalazłem zielarza do którego jeżdżę. I od momentu jeżdżenia do niego łuszczycę zredukowałem o 50%, a byłem bardzo wysypany. Później był zastój co prawda, ale ostatnio po połączeniu ww specyfików znowu idzie do przodu. No ale nie mogę rzeczywiście odpowiadać za siebie, niektórzy może stracili nadzieję i są tu, żeby sobie pogadać że jest im źle.

Ja teraz znalazłem coś, co może pomóc innym w wyleczeniu, więc dzielę się.


Przykład z Pani bratem był tylko po to, żeby powiedzieć, że MIMO, że Pani brat jest lekarzem to nie umie on Pani pomóc. Tylko to miałem na myśli.

Nie rozmawiam z lekarzami! O to mi chodziło. Skoro mówią, że mnie nie wyleczą, to nie tracę na nich czasu.

Hola, hola!!! Jaka gwarancja? Gdzie ja daję gwarancję? Nikt nigdy w jakiejkolwiek sprawie nie może w niczym dać gwaracji i ja również tego nie robię.

Propagujecie? Znaczy kto propaguje? Tylko ja tu chyba o tym napisałem.
Poza tym czy uważa Pani że np. 1/20 małej tabletki regulującej poziom endorgin (kilka ziarenek) może być czymś gorszym niż np. maść daivobet, której nie można nawet stosować na twarzy???

A czy ktoś w jakimkolwiek wątku na tym forum daje gwarancje? (opróćz naciągaczy)
Chyba to są tylko słowa, więc ma Pani rację! Marna to pewność.


Oczywiście, mam prawo robić co chcę, bo jestem dorosłym człowiekiem i Pani również (jak mniemam jest dorosła) ma Pani robić co chce.

GDZIE NAPISAŁEM, ŻE WYLECZĘ Z ŁUSZCZYCY?

Specjalistom? Żeby Pani wiedziała jakie problemy ciągnęły się za mną przez Pani "specjalistów"...


"przykro mi takze ale w podanym przez Pana tekscie NIE MA ŻADNYCH MEDYCZNYCH WYJASNIEN,WNIOSKÓ I POTWIERDZEŃ ...jak na każdym tego typu forum...ot luzne wywody poszczególnych testerów. "


Czytamy uważnie wszystko co jest napisane! Kolejny raz zwracam Pani uwagę!

Witamina D:

"Wpływ niedoboru witaminy D na rozwój nowotworów i chorób autoimmunologicznych

Alina Kuryłowicz, Tomasz Bednarczuk, Janusz Nauman
Zakład Badawczo-Leczniczy Endokrynologii Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego, Polska Akademia Nauk, Warszawa


Streszczenie
Postęp nauki spowodował, że zwiększyła się liczba chorób, których rozwój i przebieg może być uwarunkowany niedostatecznym podawaniem witaminy D. Chociaż najlepiej dotychczas udokumentowano związek niedoboru witaminy D z występowaniem chorób tkanki kostnej, to istnieją dane sugerujące, że wpływa on również na rozwój nowotworów i chorób autoimmunologicznych. W badaniach in vitro stwierdzono, że aktywny metabolit witaminy D ? 1,25-dihydro-ksycholekalcyferol (1,25(OH)2D3) reguluje procesy wzrostu i różnicowania komórek, a także wpływa na funkcję komórek prezentujących antygen i limfocytów T. W badaniach in vivo zaobserwowano, że niedobór witaminy D przyspiesza rozwój chorób autoimmunologicznych i nowotworów u zwierząt. Wyniki badań epidemiologicznych sugerują, że niedobór wita?miny D wiąże się również z częstszym występowaniem chorób autoimmunologicznych i nowotworów u ludzi. Czynnikiem decydującym o poziomie zaopatrzenia zdrowego człowieka w cholekalcyferol jest skórna synteza witaminy D. Zmiany trybu życia, zanieczyszczenia atmosferyczne, a także stosowanie filtrów słonecznych sprawiły, że współczesny Europejczyk otrzymuje zaledwie drobną część dawki promieniowania UV, którą otrzymywali jego przodkowie. Według najnowszych badań epidemiologicznych stężenia witaminy D w surowicy u osób zamieszkujących tereny położone w szerokościach geograficznych powyżej 34° N/S ? w tym również w Polsce ? są niższe od optymalnych. W niniejszej pracy dokonano przeglądu badań dotyczących potencjalnej roli witaminy D w rozwoju nowotworów i cho?rób autoimmunologicznych, a także przedstawiono aktualne wytyczne na temat kryteriów rozpoznawania niedoborów witaminy D i zalecanej suplementacji.

CHOLEKALCYFEROL (WITAMINA D3)


Wstęp
Witaminę D3 (czyli cholekalcyferol, nazywana tu w skró?cie witaminą D) postrzegano przede wszystkim jako czynnik regulujący gospodarkę wapniowo-fosforanową i metabolizm tkanki kostnej. Wyniki badań przeprowa?dzonych w ciągu ostatnich lat sprawiły, że zmienia się pogląd na rolę pochodnych witaminy D w utrzymy?waniu homeostazy wielu tkanek. Obecnie wiadomo, że aktywny metabolit witaminy D ? 1,25-dihydroksycho?lekalcyferol (ryc. 1) wpływa, między innymi na procesy wzrostu i różnicowania komórek, sekrecję niektórych hormonów, a także na regulację funkcji reprodukcyj?nych. Odkrycie jądrowego receptora witaminy D (VDR, vitamin D receptor), a następnie stwierdzenie jego obec?ności w komórkach immunokompetentnych i w komór?kach linii nowotworowych, zapoczątkowało badania nad rolą pochodnych witaminy D w rozwoju i przebie?gu chorób autoimmunologicznych i nowotworów.
Metabolizm i mechanizm działania witaminy D

Metabolizm witaminy D
Cholekalcyferol to związek z grupy sekosteroli, który do organizmu człowieka jest dostarczany wraz z dietą lub powstaje wskutek bioaktywacji pochodnej choleste-rolu (7-dehydrocholekalcyferolu) w skórze, pod wpły-wem promieniowania słonecznego (l = 280-315 nm). Następnie witamina D podlega kolejnym reakcjom hydroksylacji, z których pierwsza, w pozycji 25, ma miejsce w wątrobie. Reakcję tę katalizuje prawdopo-dobnie nie jeden enzym, a zespól 25-hydroksylaz wita-miny D, który tworzą białka cytochromowe (CYP, cyto-chrome protein): CYP27A1, CYP3A4 oraz CYP2R1 [2]. W wyniku wątrobowej hydroksylacji powstaje 25-hydro-ksycholekalcyferol (25(OH)D3) ? główny krążący w or-ganizmie człowieka metabolit witaminy D. Stężenie 25(OH)D3 jest wykorzystywane w przesiewowej oce?nie zaopatrzenia organizmu w witaminę D.
Kolejne hydroksylacje witaminy D mają miejsce w pozycjach 1 i/lub 24, w wyniku czego powstają odpo-wiednio 1,25-dihydroksycholekalcyferol i 24,25-dihy-droksycholekalcyferol (ryc. 1). Kluczowym enzymem dla syntezy 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (1,25(OH)2D3) ? aktywnej biologicznie formy witaminy D jest 1a-hydroksylaza (CYP27B1). Podstawowym miejscem eks-presji CYP27B1 są komórki kanalika proksymalnego nerki, ale jej obecność stwierdza się również między innymi: w tkance kostnej, płucach, wątrobie, łożysku, skórze oraz w makrofagach. Działanie 1,25(OH)2D3 w tych tkankach ma przede wszystkim charakter lokalny, auto- i parakrynny.
Drugim produktem przemian 25(OH)D3 jest 24,25--dihydroksycholekalcyferol, którego syntezę katalizuje 24-hydroksylaza witaminy D (CYP24) obecna praktycz?nie we wszystkich komórkach, na które działa witami-na D. Funkcja 24,25(OH)2D3 nie jest w pełni poznana, ale badania ostatnich lat pozwoliły stwierdzić, że bie?rze on udział między innymi w regulacji wzrostu chrząstki i przebudowy tkanki kostnej [3]. Substratem dla CYP24 jest również 1,25(OH)2D3, a hydroksylacja w pozycji 24 stanowi pierwszy etap degradacji pochod-nych cholekalcyferolu. Regulatorem działania obu hydro-ksylaz (CYP27B1 i CYP24) jest, na zasadzie sprzężenia zwrotnego, sam 1,25(OH)2D3 (hamowanie aktywności CYP27B1, aktywacja CYP24). W procesie tym pośred-niczą także jony wapniowe, fosforanowe, parathormon, kalcytonina i inne hormony (w tym glukokortykoste-roidy, prolaktyna, somatotropina, trijodotyronina). Sko-ordynowane działanie CYP27B1 i CYP24 odpowiada za prawidłowe stężenie metabolitów witaminy D.
Zaledwie 0,04% 25(OH)D3 i 0,4% 1,25(OH)D3 krążą-cych we krwi jest w stanie ?wolnym" (niezwiązanym z białkami transportującymi). Około 15% związane jest nie-specyficznie przez albuminy, natomiast większość ? oko?ło 85% ? przez specyficzny nośnik globulinowy ? biał?ko wiążące witaminę D (DBP, vitamin D-binding protein), co zapewnia ich stabilność i dostępność komórkową [4].
Mechanizm działania witaminy D
Działanie 1,25(OH)2D3 na komórki docelowe odbywa się zarówno w mechanizmie pozagenomowym, jak i poprzez wpływ na genom. Pozagenomowe działanie witaminy D wiąże się z aktywacją kinaz tyrozynowych z rodziny Src (których geny wykazują homologię do genu v-src wirusa mięsaka Rous [Rous sarcoma virus]), a następnie uruchomieniem kaskady kinazy białkowej C lub kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAP, mitogen activated protein kinase). Mechanizmy aktywacji kinazy Src przez witaminę D nie są w pełni poznane i są obecnie przedmiotem badań [5].
Oddziaływanie genomowe odbywa się za pośred-nictwem wspomnianego już wcześniej receptora jądro-wego witaminy D (VDR, vitamin D receptor) i w ten spo?sób pochodne cholekalcyferolu wpływają zarówno na homeostazę wapniową, jak i na ogólnoustrojowe pro?cesy wzrostu, dojrzewania i różnicowania komórek.
Receptor jądrowy witaminy D, podobnie jak recep?tor dla trijodotyroniny, czy receptor kwasu retinowe-go, należy do II klasy receptorów jądrowych. Działa jako zależny od liganda czynnik transkrypcyjny, który po związaniu odpowiednich sekwencji (VDRE, vitamin D responsive elements) w promotorach genów docelowych, reguluje ich ekspresję.
Po połączeniu receptora z pochodnymi cholekalcy-ferolu (ryc. 2) dochodzi do heterodimeryzacji z recepto-rem dla retinoidu X (RXR, retinoid X receptor), związania z VDRE, przyłączenia innych białek koaktywujących i korepresorowych, a wreszcie utworzenia preinicjacyj-nego kompleksu transkrypcyjnego [6].
Obecność VDR stwierdzono w jelicie, nerce, ko?ściach i przytarczycach, czyli tkankach związanych z gospodarką mineralną, jak i w wielu innych tkankach, w tym między innymi w skórze, jelicie grubym, prosta-cie, sutku, mięśniach szkieletowych, mózgu, co dało początek badaniom dotyczącym tak zwanych ,,niekla-sycznych" lub ,,niekalcemicznych" działań witaminy D.

Witamina D a nowotwory
Jednym z pierwszych doniesień dotyczących niekalce-micznych mechanizmów działania pochodnych chole-kalcyferolu było stwierdzenie, że 1,25(OH)2D3 hamuje proliferację i stymuluje różnicowanie w komórkach li?nii białaczkowych M1 i HL-60 [7]. Podobne obserwacje dotyczyły linii komórkowych pochodzących z nowotwo?rów prostaty, jelita grubego, sutka, płuc i czerniaka, w których stwierdzono ekspresję genu VDR [8-10]. Odkrycia te zapoczątkowały badania nad mechanizmem antynowotworowego działania witaminy D i pozwalają sądzić, że możliwe będzie wykorzystanie cholekalcyferolu i jego analogów w terapii nowotworów.


Mechanizmy antynowotworowego działania witaminy D

Hamowanie proliferacji
Mechanizm hamowania proliferacji przez pochodne cholekalcyferolu może być różny w zależności od ro-dzaju komórek i tkanek. Jednym z procesów warunku-jących przechodzenie komórek z fazy G1 do S cyklu komórkowego jest fosforylacja białka retinoblastoma (Rb), co powoduje uwolnienie czynników transkryp-cyjnych z rodziny E2F aktywujących transkrypcję wie?lu genów związanych z postępem cyklu komórkowe?go, w tym cyklin E i A. Fosforylacja Rb jest katalizowa?na przez cykliny G1 i zależne od nich kinazy (CDK, cy?klin dependent kinase), których aktywność jest z kolei hamowana przez białko p21. W badaniach prowadzo-nych na komórkach linii lymph node, carcinoma, prostate (LNCaP) [11] oraz na linii komórek białaczkowych U937 [12] zaobserwowano, że 1,25(OH)2D3 połączony z VDR, wiąże się z miejscem regulatorowym w promotorze genu p21, zwiększając jego ekspresję, co prowadzi do hamowania kinaz CDK, braku fosforylacji Rb i zaha-mowania cyklu komórkowego w fazie G1 (ryc. 3). Do
Rycina 3. Hamowanie proliferacji komórek przez witaminę D. Jednym z procesów warunkujących przechodzenie komórek z fazy G1 do S cyklu komórkowego jest fosforylacja białka retinoblastoma (Rb), co powoduje uwolnienie czynników transkrypcyjnych aktywujących szereg genów związanych z postępem cyklu komórkowego. Fosforylacja Rb katalizowana jest przez cykliny G1 i zależne od nich kinazy (CDK, cyklin dependent kinase), których aktywność jest z kolei hamowana przez białka p21 i p27. Witamina D (VD) połączona ze swoim receptorem (VDR), wiąże się z miejscami regulatorowymi w promotorach genów p21i p27, zwiększając ich ekspresję, co prowadzi do hamowania kinaz CDK, braku fosforylacji Rb i zahamowania cyklu komórkowego w fazie G1 innych inhibitorów CDK, których ekspresja jest regu-lowana przez 1,25(OH)2D3 należy białko p27. W bada-niach prowadzonych na mysich embrionalnych fibro-blastach (MEFs, mouse embrionic fibroblasts), w których dokonano knockoutu genu p27 stwierdzono, że anty-proliferacyjne działanie cholekalcyferolu jest upośle-dzone [13].
Knockout genu Rb, nie powoduje jednak całkowite-go zahamowania proliferacji pod wpływem 1,25(OH)2D3, tak więc brak fosforylacji Rb nie jest prawdopodobnie jedynym mechanizmem antyproliferacyjnego działania witaminy D. Natomiast w komórkach pozbawionych dodatkowo genów kodujących dwa inne białka z ro?dziny retinoblastoma: p107 i p130, stwierdzono całko?wity brak wrażliwości na antyproliferacyjne działanie 1,25(OH)2D3, co sugeruje, że pochodne cholekalcyferolu oddziaływają prawdopodobnie na całą grupę tych białek.
Do innych opisywanych mechanizmów regulacji cyklu komórkowego przez 1,25(OH)2D3 należy hamo-wanie sygnałów mitogennych przekazywanych przez czynniki wzrostu, w tym między innymi receptor dla nabłonkowego czynnika wzrostu (EGF, epithelial growth factor) [15], oraz pobudzanie szlaków transformującego czynnika wzrostu b (TGF-b, transforming growth factor b) i białek wiążących insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-BP, insulin-like growth factor binding protein), na przy-kład IGF-BP3 [16]. Wykazano również, że 1,25(OH)2D3 może hamować aktywność prostaglandyn, które dzia?łają jako stymulatory wzrostu komórkowego. W bada-niach prowadzonych na linii komórek raka prostaty LNCaP stwierdzono, że 1,25(OH)2D3 może zarówno ograniczać syntezę PGE2 (poprzez hamowanie cyklo-oksygenazy 2), jak i zwiększać jej inaktywację (przez stymulację aktywności dehydrogenazy prostaglandy-nowej 15-PGDH, przekształcającej prostaglandyny do pochodnych ketonowych) [17].
Choć opisano wiele mechanizmów, na drodze któ?rych 1,25(OH)2D3 mógłby potencjalnie hamować cykl komórkowy, dotychczas nie przeprowadzono przeko-nujących badań wyjaśniających, który z wymienionych tu szlaków odgrywa zasadniczą rolę w regulacji podzia-łów komórkowych. Możliwe jest, że w różnych typach komórek działają różne mechanizmy.

Aktywacja apoptozy
Zdolność 1,25(OH)2D3 do pobudzania apoptozy wyka-zano w różnych komórkach nowotworowych, między innymi w raku sutka, jelita grubego, prostaty, jednak dokładny mechanizm tego działania nie został jeszcze poznany [18]. Jednym ze szlaków aktywacji apoptozy pobudzanym przez pochodne witaminy D jest hamo-wanie ekspresji protoonkogenu bcl-2, co stwierdzono w komórkach raka sutka i liniach przewlekłej białaczki limfatycznej [19, 20]. W komórkach inwazyjnego raka sutka (SUM-159PT), poddanych działaniu 1,25(OH)2D3, zaobserwowano również zwiększenie ekspresji pro-apoptycznego białka Bax [21]. Ponadto, w komórkach linii LNCaP (z raka prostaty) oraz MCF-7 (z raka sutka) stwierdzono, że pochodne witaminy D mogą powodo?wać uwalnianie cytochromu c z mitochondriów w me-chanizmie niezależnym od kaspaz.
Inne proponowane mechanizmy antynowotworowego działania witaminy D
W badaniach in vitro przeprowadzonych na liniach ko-mórkowych pochodzących z raka sutka i płuc, jak i w badaniach in vivo na zwierzęcych modelach nowo-tworów prostaty i pęcherza stwierdzono, że 1,25(OH)2D3 zmniejsza inwazyjność nowotworów [22-24]. Wśród proponowanych mechanizmów ,,antyinwazyjnego" działania witaminy D wymienia się: hamowanie aktyw-ności metaloproteaz i proteaz serynowych, wzrost eks?presji kadheryny E i spadek ekspresji integryn a6 i b4.
Innym opisywanym mechanizmem antynowotwo-rowego działania 1,25(OH)2D3 jest hamowanie angio-genezy, obserwowane między innymi w raku prostaty [25]. Jednym z czynników pobudzających angiogene-zę jest interleukina 8 (IL-8, interleukin-8). W komórkach raka prostaty stwierdzono, że 1,25(OH)2D3, prawdopo-dobnie poprzez interakcję z podjednostką p65 czynni-ka jądrowego kB (NF-kB, nuclear factor k, hamuje ak-tywację transkrypcji genu IL-8.
Warunkiem skutecznego działania witaminy D jest obecność w tkance jej aktywnego, niezmutowanego receptora. Obecność VDR stwierdzono w wielu ko-mórkach nowotworowych. W niektórych guzach, w tym w raku podstawnokomórkowym skóry i raku szyjki macicy, stwierdzono wzrost ekspresji VDR w porównaniu z tkankami zdrowymi (prawidłowymi keratynocytami i komórkami nabłonka szyjki macicy) [26, 27]. Zaobserwowano także różnice w ekspresji VDR w zależności od stopnia zróżnicowania guza, na przykład w raku sutka ekspresja genu VDR była zna?cząco niższa w komórkach słabiej zróżnicowanych [28], czego nie potwierdziły jednak badania dotyczące innych nowotworów [29]. Ponadto w locus VDR, stwierdzo?no obecność ponad 200 polimorfizmów (czyli mutacji, których częstość jest większa niż 1%), co świadczy, że jest to gen ?dynamiczny" i ?młody" ewolucyjnie [30]. W badaniach funkcjonalnych stwierdzono, że poszcze-gólne polimorfizmy mogą wpływać na aktywność trans-krypcyjną genu VDR, stabilność transkryptu (mRNA), zdolność wiązania ligandów przez receptor, a także na odpowiedź na leczenie pochodnymi cholekalcyferolu, preparatami wapnia i bifosfonianami [31-34]. Opisano również związek poszczególnych polimorfizmów genu VDR z rozwojem nowotworów u człowieka, w tym mię?dzy innymi raka prostaty i sutka [35, 36].
W wielu typach nowotworów zaobserwowano me-chanizmy, które mają ograniczyć antyproliferacyjne i proapoptotyczne działanie 1,25(OH)2D3. Wśród opi-sywanych mechanizmów można wymienić:
? zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia 1,25(OH)2D3 przez wzmożoną transkrypcję genu CYP24, do którego amplifikacji dochodzi między innymi w raku sutka [37];
? fosforylację seryny w pozycji 260 RXR, co blokuje interakcję i heterodimeryzację z VDR w keratyno-
cytach [38];
? wzrost ekspresji korepresorów, na przykład media?tora receptora kwasu retinowego i receptora trijo-dotyroniny (SMRT, silencing mediator of retinoid and thyroid receptors) w raku prostaty.

Niedobór witaminy D
a występowanie nowotworów
Wyniki badań epidemiologicznych przeprowadzonych w ciągu ostatnich 20 lat sugerują, że zapadalność na wiele nowotworów, w tym między innymi na raka jeli-ta grubego, jajnika, sutka i prostaty, jest odwrotnie pro-porcjonalna do szerokości geograficznej i stężenia wi-taminy D w surowicy. Już w 1941 roku Apperly zaob-serwował, że w populacji osób białych zwiększona eks-pozycja na światło słoneczne koreluje ze zmniejszoną śmiertelnością z powodu wyżej wymienionych nowo-tworów, co potwierdzono w badaniach współczesnych [40]. Stwierdzono również, że u osób ze stężeniem 25(OH)D3 wyższym niż 50 nmol/l (20 ng/ml), ryzyko rozwoju nowotworów prostaty i jelita grubego jest mniejsze o 30-50%.
Hipotezę o związku niedoboru witaminy D z roz-wojem nowotworów potwierdzają wyniki doświadczeń na modelach zwierzęcych. W badaniach przeprowadzo-nych na myszach Balb/c, którym wszczepiono komórki linii raka jelita grubego (MC-26), u zwierząt, u których wywołano niedobór witaminy D (stężenie 25(OH)D3 niższe niż 5 ng/ml) stwierdzono szybszy rozwój guzów (średnio o 80%) w stosunku do zwierząt z prawidło-wymi stężeniami 25(OH)D3 [43]. Z kolei wyniki badań na myszach z knockoutem genu VDR sugerują, że nie-dobór witaminy D nie wywołuje rozwoju nowotworów per se, a raczej stanowi czynnik promujący nowotwo-rzenie ? u zwierząt tych nie stwierdzono spontanicz-nego rozwoju nowotworów, natomiast obserwowano zwiększoną podatność na rozwój między innymi raka sutka, skóry i białaczek pod wpływem znanych kance-rogenów i onkogenów [44].
W badaniach epidemiologicznych przeprowadzo-nych w populacji Stanów Zjednoczonych, w których dodatkowo uwzględniono wpływ innych czynników ryzyka rozwoju nowotworów, takich jak między inny-mi: spożycie alkoholu, palenie tytoniu, status ekono-miczny i zanieczyszczenie środowiska [45] stwierdzo?no, że niezależnie od działania innych potencjalnych kancerogenów, zapadalność na raka jelita grubego, żołądka, płuc i sutka była odwrotnie proporcjonalna do ekspozycji na promieniowanie UVB [40]. Podobnych wyników dostarczyły badania przeprowadzone w la-tach 1989-1991 w Europie.
Prowadzi się również badania epidemiologiczne dotyczące związku niedoborów witaminy D z przeży-walnością w przebiegu chorób nowotworowych. Ist-nieją pojedyncze doniesienia sugerujące, że wśród osób zapadających na choroby nowotworowe w sezonie let-nio-jesiennym, kiedy jest większa ekspozycja na świa?tło słoneczne i tym samym aktywniejsza synteza wita?miny D w skórze, stwierdza się dłuższą przeżywalność w przebiegu nowotworów sutka, jelita grubego i pro?staty, w stosunku do osób zdiagnozowanych w okresie zimowo-wiosennym [47]. Wśród chorych operowanych z powodu nowotworów płuc, zaobserwowano wyższy odsetek przeżyć 5-letnich u osób z prawidłową zawar-tością witaminy D w diecie (72%), w stosunku do osób z niedoborami (29%) [48]. Obecnie zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i w Europie prowadzi się badania epidemiologiczne mające na celu zbadanie związku między ekspozycją na promieniowanie UVB a przeżywal-nością w przebiegu nowotworów (EUROCARE, SEER).

Zastosowanie witaminy D w terapii nowotworów
Wyniki badań potwierdzających antyproliferacyjne i proapoptotyczne właściwości cholekalcyferolu dają nadzieję na możliwość wykorzystania tych związków w terapii nowotworów. Poważnym ograniczeniem sto-sowania pochodnych witaminy D w monoterapii cho-rób nowotworowych jest ich działanie kalcemiczne, dlatego w większości przypadków znajdują one zasto-sowanie w terapii łączonej, co pozwala na użycie mniej-szych dawek. W warunkach in vitro, jak i in vivo opisa?no bowiem wiele potencjalnych interakcji z lekami sto-sowanymi w leczeniu chorób rozrostowych, w wyniku których dochodzi do potencjalizacji działania pochod-nych witaminy D, między innymi z deksametazonem, taksanami, docetakselem i paclitakselem, pochodnymi platyny, tamoksyfenem i retinoidami [9]. Stwierdzono również, że analogi witaminy D, na drodze różnych mechanizmów (np. poprzez indukcję ekspresji p21), mogą zwiększać radioczułość, na przykład komórek raka prostaty (LNCaP) i sutka (MCF-7) [49, 50].
W pilotażowych badaniach klinicznych przeprowa-dzonych na 7 chorych z rakiem prostaty, u których za-stosowano 1,25(OH)2D3 w dawce 0,5-2,5 jg/d przez okres 6-15 miesięcy, u wszystkich stwierdzono obniże?nie stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA, prostate specific antigen), przy czym u 6 pacjentów był on znamienny statystycznie [51]. W innym badaniu, 37 chorym z niewrażliwym na androgeny rakiem pro?staty, podawano w 1. dobie 1,25(OH)2D3 w dawce 0,5 jg, w 2. dobie ? docetaksel (36 mg/m2) i leczenie to powta?rzano przez kolejnych 6 tygodni. Podczas badania cho?rzy pozostawali na diecie zawierającej 400-500 mg wap-nia/d. Po 8 tygodniach od wdrożenia leczenia u 30 (81%) chorych uzyskano znamienne statystycznie obniżenia stężenia PSA i jest to odsetek wyższy niż w grupie cho-rych otrzymujących wyłącznie docetaksel [52]. Te obie-cujące wyniki wstępnych obserwacji klinicznych były podstawą do zaplanowania wieloośrodkowych badań przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby nad zastosowaniem pochodnych cholekalcyferolu w terapii łączonej z docetakselem w raku sutka i trzust?ki (OHSU Cancer Institute). Trwają również badania nad zastosowaniem 1,25(OH)2D3 z deksametazonem, pacli-takselem i karboplatyną [53].
W związku z ograniczeniem w stosowaniu 1,25(OH)2D3 jakie stanowi hiperkalcemia, trwają intensywne prace nad syntezą analogów witaminy D, równie skutecznych w swoim działaniu antynowotworowym, a o zmniejszo?nym potencjale kalcemicznym. Dotychczas poznano kil?kaset pochodnych cholekalcyferolu, z których część jest już w fazie badań klinicznych, na przykład kalcipotriol, który podawany miejscowo znajduje zastosowanie w leczeniu skórnych przerzutów raka sutka [54].

Witamina D a choroby autoimmunologiczne


Wpływ witaminy D na układ immunologiczny
Badania nad wpływem 1,25-dihydroksycholekalcyfero-lu na układ immunologiczny dotyczą głównie komó-rek prezentujących antygen oraz limfocytów T.

Badania nad wpływem 1,25(OH)2D3 na komórki prezentujące antygen
W badaniach dotyczących działania pochodnych wita-miny D na komórki prezentujące antygen oceniano wpływ 1,25(OH)2D3 na różnicowanie, dojrzewanie i funkcję komórek dendrytycznych.
W warunkach in vitro ludzkie monocyty krwi ob-wodowej różnicują się do niedojrzałych komórek den-drytycznych pod wpływem interleukiny 4 (IL-4, inter-leukin-4) oraz czynnika stymulującego tworzenie kolo-nii granulocytów i makrofagów (GM-CSF, granulocyte-macrophages colony stimulating factor) [55], czemu towarzyszy wzrost ekspresji cząsteczki kostymulującej 1a (CD1a, cluster of differentiation). Badając metodą cy-tometrii przepływowej hodowle monocytów poddane działaniu 1,25(OH)2D3, nie obserwowano wzrostu eks?presji CD1a pod wpływem IL-4 i GM-CSF [56]. Dojrze-waniu komórek dendrytycznych towarzyszy natomiast zmniejszenie ekspresji cząsteczki CD1a, a wzrost eks?presji innych cząsteczek kostymulujących, między innymi CD40, CD83, CD86. W warunkach doświadczal?nych podobne zmiany stwierdza się, poddając niedoj-rzałe komórki dendrytyczne na przykład działaniu liposacharydu (LPS, liposacharid) [57]. W hodowli nie-dojrzałych komórek dendrytycznych z LPS, po doda-niu 1,25(OH)2D3, obserwowano około 50-procentowe zmniejszenie ekspresji cząsteczek CD40, CD83, CD86 w porównaniu z komórkami kontrolnymi, co świadczy o zahamowaniu ich dojrzewania [56].
W badaniach przeprowadzonych na hodowlach dojrzałych komórek dendrytycznych aktywowanych ligandem CD40 stwierdzono wzrost stężenia cytokin, w tym interleukiny 10 (IL-10, interleukine-10) oraz inter-leukiny 12 (IL-12, interleukine-12) [58]. Z kolei po doda?niu do hodowli 1,25(OH)2D3 zaobserwowano obniże-nie stężenia IL-12 (cytokiny stymulującej między inny?mi powstawanie limfocytów T pomocniczych 1 [Th1, T helper 1]) oraz 7-krotny wzrost syntezy IL-10 (która m.in. bierze udział w hamowaniu wytwarzania cytokin prozapalnych, w tym interferonu g [IFN-g, interferon g]
oraz IL-2) [56].
Niedawno poznano niektóre z molekularnych me-chanizmów w jakich witamina D może wpływać na działanie komórek prezentujących antygen. W bada-niach nad regulacją promotora genu GM-CSF, na pod-stawie testów opóźnienia migracji w żelu, stwierdzo?no, że sekwencja wiążąca VDR nakłada się częściowo na sekwencję wiążącą czynnik jądrowy AT (NF-AT, nuclear factor of activated T-cells). W testach koimmuno-precypitacji DNA zaobserwowano, że w obecności 1,25(OH)2D3 monomer VDR może blokować miejsce wią-zania NF-AT [59]. Natomiast w badaniach nad regulacją promotora genu IL-12 stwierdzono, że w obecności 1,25(OH)2D3 heterodimer VDR/RXR może blokować miejsce wiązania czynnika jądrowego KB (NF-K [60].
W badaniach in vivo zaobserwowano, że po poda?niu 1,25(OH)2D3 u 50% badanych myszy wydłuża się czas utrzymania przeszczepów wysp trzustkowych. Na powierzchni komórek dendrytycznych pochodzących od zwierząt po przeszczepie poddanych działaniu 1,25(OH)2D3 stwierdzono niski poziom ekspresji cząste-czek kostymulujących (CD40, CD80, CD86), w porów-naniu ze zwierzętami kontrolnymi.

Badania nad wpływem 1,25(OH)2D3 na limfocyty T
W testach proliferacji jednojądrzastych komórek krwi obwodowej stwierdzono, że pod wpływem 1,25(OH)2D3 dochodzi do hamowania indukowanej antygenem (KLH, keyhole limpet hemocyanin) proliferacji limfocytów T, czego nie obserwowano w hodowlach limfocytów sty-mulowanych mitogenami (konkawaliną A i fitohe-maglutyniną) [62].
Badając ekspresję genów cytokin w hodowlach lim-focytów T krwi obwodowej stymulowanych fitohema-glutyniną, a następnie poddanych działaniu 1,25(OH)2D3, zaobserwowano, zarówno na poziomie mRNA, jak i białka, zmniejszenie ekspresji genów IL-2 i IFN-g [63, 64]. Natomiast wyniki badań oceniających wpływ 1,25(OH)2D3 na syntezę IL-4 (cytokiny wydzielanej głównie przez limfocyty Th2) są niejednoznaczne. W badaniu przepro-wadzonym na hodowlach limfocytów T CD4+ stymu-lowanych syntetycznym peptydem OVA (fragmentem owalbuminy) i poddanych działaniu 1,25(OH)2D3 od-notowywano wzrost stężenia IL-4 [65]. Natomiast w badaniu oceniającym profil cytokin wydzielanych przez hodowlę limfocytów T CD4+ poddanych stymulacji za pomocą przeciwciał anty-CD3 i anty-CD28, po dodaniu 1,25(OH)2D3 obserwowano obniżenie stężenia IL-4 [66]. Z kolei w hodowli limfocytów T krwi obwo-dowej stymulowanych fitohemaglutyniną, a następnie IL-2 (pobudzającą różnicowanie limfocytów T w kie-runku limfocytów cytotoksycznych), po dodaniu 1,25(OH)2D3 nie stwierdzono wzrostu syntezy IL-4, w porównaniu z hodowlą kontrolną, stymulowaną sa?mym mitogenem [67].
Częściowo poznano już molekularny mechanizm, w jakim 1,25(OH)2D3 może regulować ekspresję genów cytokin wydzielanych przez limfocyty T. W badaniach nad regulacją promotora genu IL-2, w testach koimmu-noprecypitacji DNA zaobserwowano, że w obecności 1,25(OH)2D3 heterodimer VDR/RXR może blokować miejsce wiązania czynnika transkrypcyjnego NF-AT, a także czynnika AP-1 (activating protein) [68]. Natomiast w promotorze genu IFN-g stwierdzono obecność nega-tywnego VDRE (nVDRE), który po związaniu komplek-su 1,25(OH)2D3-VDR/RXR hamuje transkrypcję genu [69].

Niedobór witaminy D a występowanie chorób autoimmunologicznych
Pod wpływem różnorodnych czynników środowisko-wych, u osób z odpowiednią predyspozycją genetyczną może dojść do przełamania tolerancji względem wła-snych antygenów i rozwoju procesów autoimmunolo-gicznych [70].
Niedobór witaminy D, poprzez zachwianie równo-wagi immunologicznej, może stanowić czynnik środo-wiskowy sprzyjający rozwojowi zjawisk autoimmuno-logicznych. Potwierdzają to badania przeprowadzone na zwierzęcych modelach chorób autoimmunologicznych, na przykład: zaobserwowano, że niedobór cholekalcy-ferolu w diecie przyspiesza u myszy zimmunizowanych antygenami mieliny (np.: MOG35-55) wystąpienie obja-wów doświadczalnego alergicznego zapalenia mózgu i rdzenia (EAE, experimental allergic encephalomyelitis), które stanowi model stwardnienia rozsianego [71].
Zaobserwowano również, że podawanie 1,25(OH)2D3 (i jego analogów) może wpływać na przebieg chorób autoimmunologicznych, a nawet zapobiegać ich wystą-pieniu. Podanie 1,25(OH)2D3 myszom w ciągu 14 dni od immunizacji kolagenem typu II, całkowicie zapobie?ga rozwojowi zapalenia stawów (CIA, collagen induced arthritis -- model reumatoidalnego zapalenia stawów) [72]. Natomiast suplementacja 1,25(OH)2D3 w diecie u myszy z CIA zapobiega rozwojowi ciężkich objawów zapalenia. Podobnie u myszy NOD (nonobese diabetic ? myszy, u których, wskutek autoimmunologicznego zapalenia wysp trzustkowych, dochodzi do rozwoju cukrzycy insulinozależnej) zaobserwowano, że poda?nie 1,25(OH)2D3 przed ukończeniem 3. tygodnia życia zapobiega wystąpieniu choroby [73]. Natomiast w ba-daniu immunohistochemicznym wysp trzustkowych pochodzących od dorosłych zwierząt chorych na cu-krzycę, które otrzymywały analog 1,25(OH)2D3 (Ro 26-2198) opisywano ograniczenie (o ok. 50%) nacieku za-palnego w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi otrzymującymi placebo [74]. Z kolei w badaniu histolo-gicznym wycinków rdzenia kręgowego zwierząt z EAE, którym podawano analog witaminy D (Ro 63-2023), obserwowano ograniczenie nacieku limfocytarnego i zmniejszenie liczby ognisk demielinizacji [75].
Wyniki badań epidemiologicznych sugerują, że nie-dobór cholekalcyferolu w diecie wiąże się z częstszym występowaniem chorób autoimmunologicznych u lu-dzi, a właściwa suplementacja preparatami witaminy D może stanowić czynnik ochronny [76]. Zaobserwo?wano, że w populacjach rasy kaukaskiej zachorowal?ność na stwardnienie rozsiane jest wyższa w rejonach o mniejszym nasłonecznieniu, a przebieg choroby od-powiada sezonowym zmianom w stężeniach 25(OH)D3 (zaostrzenia w sezonie wiosennym, kiedy stwierdza się najniższe stężenie 25(OH)D3 w surowicy) [77, 78]. Obser-wacje te potwierdzono w badaniu prospektywnym, w którym wykazano, że dzienne spożycie witaminy D w dawce większej niż 400 jm./dobę zmniejsza ryzyko zachorowania na stwardnienie rozsiane (ryzyko względne [RR, relative risk] ? 0,59) [79]. Podobne wy?niki uzyskano, badając związek pomiędzy zawartością witaminy D w diecie a częstością występowania reu-matoidalnego zapalenia stawów (RR = 0,67) [80]. Wy-kazano również, że niedobór witaminy D w ciągu pierwszych 12 miesięcy życia stanowi czynnik ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 1 (RR = 3,0) [81].
Należy jednak nadmienić, że podobnie jak w przy-padku nowotworów, u zwierząt doświadczalnych, u których dokonano delecji/knockoutu genu vdr (co teo-retycznie powoduje wyłączenie działania 1,25(OH)2D3) nie stwierdza się tendencji do spontanicznego rozwo?ju chorób autoimmunologicznych. Wyłączenie genu vdr może jednak wpłynąć na przebieg tych chorób, o czym świadczą wyniki badań przeprowadzonych między innymi na myszach z knockoutem genu IL-10, u któ?rych dochodzi do spontanicznego rozwoju nieswo?istych zapalnych chorób jelit. U zwierząt tych dokona?nie dodatkowo delecji genu vdr, zaostrza objawy cho?roby i 100% zwierząt umiera przed ukończeniem 8. ty?godnia życia [82]. Prawdopodobnie więc niedobór witaminy D nie jest kluczowym, a jednym z wielu czyn?ników sprzyjających powstawaniu zjawisk autoimmu-nologicznych. Związek z podatnością do rozwoju cho-rób autoimmunologicznych mogą mieć również poli-morfizmy genu VDR, o czym świadczą wyniki badań asocjacyjnych przeprowadzonych w różnych popula-cjach, między innymi stwardnieniem rozsianym, reu-matoidalnym zapaleniem stawów, cukrzycą typu 1, a w populacji polskiej również z rozwojem choroby Gra-vesa-Basedowa [83-86].
Zastosowanie witaminy D w terapii chorób o podłożu immunologicznym
Obecnie, pochodne witaminy D znajdują zastosowa?nie w leczeniu łuszczycy, przewlekłej zapalnej choro?by skóry prawdopodobnie o podłożu autoimmunolo-gicznym. Pierwsze doniesienie na ten temat dotyczy chorego, u którego po doustnym podaniu 1a-hydrok-sycholekalcyferolu (1a(OH)D3) w celu leczenia osteopo-rozy, stwierdzono remisję zmian łuszczycowych [87]. W następnych badaniach klinicznych zaobserwowano, że stosowanie pochodnych witaminy D zarówno zew-nętrznie (1,25(OH)2D3, 1,24(OH)2D3, kalcipotriol), jak i systemowo (1a(OH)D3, 1,25(OH)2D3) po kilku tygo-dniach terapii powoduje poprawę kliniczną leczonych zmian u około 70-80% chorych (ocena według skal To-tal Severity Score [TSS], Psoriasis Area Severity Index [PASI]) [88]. W badaniach eksperymentalnych na ho-dowlach keratynocytów zaobserwowano między inny?mi, że w komórkach poddanych działaniu 1,25(OH)2D3 dochodzi do ograniczenia inkorporacji znakowanych prekursorów syntezy DNA ? 3H-tymidyny i 5-bromo--2-deoksyurydyny ? co świadczy o ograniczeniu proli-feracji. Po dodaniu 1,25(OH)2D3 do hodowli keratyno-cytów obserwowano również wzrost tworzenia tak zwanych zrogowaciałych kopert (cornified envelopes), których obecność jest jednym ze wskaźników zróżnico?wania [89]. Ponadto opisywano wpływ pochodnych wi-taminy D na profil wydzielanych w zmianach łuszczyco?wych cytokin: w biopsjach pobranych ze zmian łuszczy-cowych od chorych leczonych analogiem witaminy D (kal-cipotrien) zaobserwowano wzrost stężenia IL-10 (o 57%), a zmniejszenie stężenia IL-8 (o 70%), w porównaniu z grupą chorych, którym podawano placebo [90].
Stosowanie pochodnych cholekalcyferolu w leczeniu innych chorób o podłożu autoimmunologicznym, jak dotąd ma charakter eksperymentalny. Znane są pojedyn-cze doniesienia o próbach leczenia osteoporozy w prze-biegu reumatoidalnego zapalenia stawów za pomocą 1a-hydroksycholekalcyferolu czy też o podawaniu 1,25(OH)2D3 chorym z obniżoną gęstością mineralną tkan-ki kostnej w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa.

Niedobory witaminy D
? zalecenia i suplementacja
W ostatnich latach, wraz ze wzrostem wiedzy na temat roli pochodnych cholekalcyferolu w utrzymaniu home-ostazy organizmów, zmieniono kryteria oceny zaopa-trzenia w witaminę D. Według najnowszych zaleceń, wartości stężeń 25(OH)D3 poniżej 25 nmol/l (10 ng/ml) definiowane są jako ciężki niedobór witaminy D (defi-ciency), skutkujący rozwojem krzywicy, osteomalacji, miopatii i nadczynności przytarczyc. Stężenia w grani-cach 25-50 nmol/l (10-20 ng/ml) określane są jako stan ,,nieadekwatnego zaopatrzenia organizmu w witami-nę D" (insufficiency), charakteryzujący się podwyższo?nymi wartościami PTH i zmniejszonym wchłanianiem wapnia w przewodzie pokarmowym, czasami również obniżoną gęstością mineralną kości. Wartości stężeń
25(OH)D3 w zakresie 50-100 nmol/l (20-40 ng/ml), to
według obecnych zaleceń hipowitaminoza, której od-powiada niedobór witaminy D w magazynach. Prawi-dłowe stężenia 25(OH)D3 (adequacy) mieszczą się w za?kresie 100-250 nmol/l (40-100 ng/ml), a wyższe warto?ści oznaczają już zatrucie witaminą D [92].
Opublikowano wiele badań, których wyniki pozwa-lają przypuszczać, że stężenia witaminy D w surowicy u osób zamieszkujących tereny położone w szeroko-ściach geograficznych powyżej 34° N/S ? w tym w Sta?nach Zjednoczonych, Kanadzie i w wielu krajach euro-pejskich ? są niższe od optymalnych [93]. W szeroko-ściach geograficznych odpowiadających warunkom polskim odpowiednie zaopatrzenie w witaminę D można osiągnąć w okresie od marca do września, eks-ponując na przykład dłonie, ramiona i twarz na czas wynoszący 25% wymaganego do wywołania lekkiego zaróżowienia skóry (1 dawka rumieniowa, różna dla poszczególnych karnacji). W okresie jesienno-zimowym zaleca się doustną suplementację. Tymczasem w bada?niu przeprowadzonym w 2002 roku, dotyczącym dzien-nego spożycia witaminy D w grupie dziewcząt 12-let-nich oraz starszych kobiet w wieku 70-75 lat, w 4 pań-stwach europejskich: Danii, Finlandii, Irlandii i Polsce [94] stwierdzono, że niezależnie od badanego kraju, dzien?ne spożycie witaminy D było niższe od zalecanego, przy czym najniższe wartości stwierdzono w Polsce (3,1 mg/d u dziewcząt i 3,8 mg/d u starszych kobiet) i w Danii (odpowiednio 2,4 mg/d i 3,4 mg/d). W Polsce stwierdzono również najniższą częstość stosowania su-plementów: 23% wśród starszych kobiet i 11% wśród dziewcząt.
Wśród czynników, które należy uwzględnić przy wyodrębnianiu osób narażonych na niedobory witami-ny D, znajdują się zarówno te, które wpływają na jej przy-swajanie z przewodu pokarmowego (wiek, dieta), jak i na syntezę skórną. Według profesora Michaela F. Ho-licka z Boston University School of Medicine, czynnikiem decydującym o poziomie zaopatrzenia zdrowego czło-wieka w cholekalcyferol jest skórna synteza witaminy D. Czynniki wpływające na wydajność skórnej syntezy witaminy D można podzielić na zewnętrzne i wewnętrz?ne. Do czynników zewnętrznych zalicza się: szerokość geograficzną, porę dnia i roku, zachmurzenie, grubość warstwy ozonowej (która absorbuje UV i zanieczysz?czenia atmosfery. Do czynników wewnętrznych:

? rodzaj skóry (zawarta w skórze melanina pochłania promieniowanie UV i wydajność syntezy witaminy D jest odwrotnie proporcjonalna do zawartości me-laniny);
? wiek (wraz z wiekiem zmniejsza się zawartość 7-de-hydrocholekalcyferolu w keratynocytach);
? stosowanie filtrów słonecznych (np. zastosowanie kremu z filtrem nr 15 zmniejsza skórną syntezę wi-taminy D o 99,9%);
? czynniki behawioralne [9].
U osób zamieszkałych na terenach o wyraźnej se-zonowości, a co za tym idzie rocznej zmienności nasło-necznienia, stwierdza się sezonowe fluktuacje w stęże-niach 25(OH)D3 w surowicy, przy czym maksymalne stężenia witaminy D obserwuje się około 2 miesiące po okresie największej ekspozycji na promieniowanie sło-neczne. Biorąc jednocześnie pod uwagę fakt, że pro-mieniowanie UV jest podstawowym czynnikiem śro-dowiskowym sprzyjającym rozwojowi nowotworów skóry, zaleca się krótkie, regularne ekspozycje na dzia-łanie światła słonecznego, które są również najbardziej skuteczne z punktu widzenia wydajności syntezy wi-taminy D [95].
Dotychczas brakuje badań, które potwierdziłyby możliwość całkowitej kompensacji braku skórnej syn-tezy witaminy D przez jej odpowiednie dostarczanie w diecie lub przez stosowanie suplementów [96]. Nale?ży tu nadmienić, że powszechnie jako suplement sto?suje się witaminę D2, której przyswajalność odbiega od przyswajalności cholekalcyferolu [97]. Według najnow-szych zaleceń w sezonie zimowym dzienne zalecane spożycie witaminy D, które pozwala na utrzymanie pra-widłowego stężenia 25(OH)D3 w surowicy wynosi oko-ło 50 mg, co odpowiada 2000 jm. (1 jm. = 0,025 mg wita-miny D). Są to wartości wyższe od dotychczas propa-gowanych przez Instytut Żywności i Żywienia: 400 jm.
? dla dzieci do 12. roku życia, kobiet w ciąży i karmią-cych, 300 jm. ? dla młodzieży, 200 jm. ? dla doro?słych. Dotychczasowe zalecenia odnośnie dziennego zapotrzebowania na witaminę D dotyczyły dawek, któ-re zapewniłyby homeostazę gospodarki mineralnej i zapobiegały rozwojowi krzywicy i osteomalacji (100 jm. zapobiega osteomalacji, 200 jm. wystarcza do podtrzy-mania stężenia witaminy D na poziomie 25 nmol/l [10 ng/ml]) i powstały przed zmianą kryteriów rozpo-znania niedoborów witaminy D.
Lista naturalnych produktów żywnościowych sta-nowiących dobre źródło witaminy D jest stosunkowo uboga, należy tu wymienić przede wszystkim ryby morskie (w tym łosoś, śledź, sardynki, makrela), nie-wielkie ilości witaminy D można znaleźć w jajach, czer-wonym mięsie i tłuszczach zwierzęcych. W Stanach Zjednoczonych produkty, takie jak: mleko, masło i margaryny, soki, płatki śniadaniowe są wzbogacane w witaminę D. W Europie wzbogacanie żywności w witaminę D było powszechne do końca lat 40. XX wie-ku. Wówczas to w Wielkiej Brytanii stwierdzono wiele przypadków hiperkalcemii u dzieci, której źródłem było nadmierne spożycie witaminy D ze wzbogaconej żyw?ności. Prawdopodobną przyczyną tego stanu rzeczy była niedoskonałość metod laboratoryjnych stosowa-nych wówczas do oznaczania stężenia witaminy D w żywności. Przypadki zatruć witaminą D u dzieci spo-wodowały wprowadzenie zakazu wzbogacania nią żywności w większości krajów Europy [9]. Obecnie przypadki zatrucia pochodnymi cholekalcyferolu są niezmiernie rzadkie. Amerykański Instytut Medycyny ustalił dopuszczalną bezpieczną dzienną dawkę wita-miny D dla dzieci poniżej 1. roku życia na 1000 jm., a dla dorosłych ? na 2000 jm. Objawy intoksykacji po?jawiają się, gdy stężenie 25(OH)D3 w surowicy prze?kroczy 250 nmol/l. Należy również nadmienić, że wszystkie notowane dotychczas przypadki zatrucia witaminą D dotyczą przewlekłego spożywania jej w dawkach ponadfarmakologicznych. Nadmiar chole-kalcyferolu zsyntetyzowanego w skórze ulega natomiast rozkładowi pod wpływem promieniowania UV.

Wnioski
Wraz z postępem nauki zwiększa się liczba chorób, których rozwój i przebieg może być uwarunkowany niedoborem witaminy D. Choć dotychczas najlepiej udokumentowano związek niedoborów witaminy D z występowaniem chorób tkanki kostnej, to badania epidemiologiczne dostarczają również dowodów na po-tencjalny wpływ pochodnych cholekalcyferolu na rozwój wielu nowotworów i chorób autoimmunologicznych. W badaniach in vitro stwierdzono, że aktywny metabo?lit witaminy D ? 1,25(OH)2D3 reguluje procesy wzro?stu i różnicowania komórek, a także wpływa na funk?cję komórek prezentujących antygen i limfocytów T. W badaniach in vivo wykazano skuteczność cholekal-cyferolu w hamowaniu progresji nowotworów i cho?rób autoimmunologicznych u zwierząt, a pochodne witaminy D już dziś znajdują zastosowanie w terapii nowotworów prostaty i łuszczycy u ludzi. Coraz wię?cej jest też badań wskazujących na powszechność wy-stępowania niedoborów witaminy D, co wiąże się przede wszystkim z ograniczeniem skórnej syntezy cholekalcyferolu. Zmiany trybu życia, zanieczyszcze?nia atmosferyczne, a także stosowanie filtrów słonecz?nych sprawiły, że współczesny Europejczyk otrzymu?je zaledwie drobną część dawki promieniowania UV, którą otrzymywali jego przodkowie. Niedobory wita-miny D spowodowane ograniczoną skórną syntezą trudno uzupełnić cholekalcyferolem z diety, ponieważ niewiele naturalnych produktów żywnościowych jest bogatych w tę witaminę. Dlatego mieszkańcom krajów, w których nie prowadzi się powszechnie wzbogacania produktów żywnościowych w cholekalcyferol (w tym Polski), zaleca się obecnie stosowanie doustnej suple-mentacji witaminy D, nie tylko w ramach profilaktyki krzywicy i osteomalacji, ale również chorób autoimmu-nologicznych i nowotworów.


Piśmiennictwo
1. Walters MR. Newly identified actions of the vitamin D endo-crine system. Endocr Rev 1992; 13: 719-764.
2. Prosser E, Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci 2004; 29:
664-673.
3. St-Arnaud R, Glorieux FH. 24,25-Dihydroxyvitamin D-active
metabolite or inactive catabolite? Endocrinology 1998; 139:
3371-3374.
4. White P, Cooke N. The multifunctional properties and charac-
teristics of vitamin D-binding protein. Trends Endocrinol Me-
tab 2000; 11: 320-327.
5. Gniadecki R. Nongenomic signaling by vitamin D: a new face
of Src. Biochem Pharmacol 1998; 56: 1273-1277.
6. Puzianowska-Kuznicka M, Pietrzak M, Turowska O i wsp.
Thyroid hormones and their receptors in the regulation of cell
proliferation. Acta Biochim Pol 2006; 53: 641-650.
7. Tanaka H, Abe E, Miyaura C i wsp. 1 alpha,25-Dihydroxycho-
lecalciferol and a human myeloid leukaemia cell line (HL-60).
Biochem J 1982; 204: 713-719.
8. Colston K, Colston MJ, Feldman D. 1,25-dihydroxyvitamin D3 and malignant melanoma: the presence of receptors and inhibi-tion of cell growth in culture. Endocrinology 1981; 108: 1083-1086.
9. Holick MF. Sunlight and vitamin D for bone health and pre-vention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular
disease. Am J Clin Nutr 2004; 80: 1678-8168.
10. Skowronski RJ, Peehl DM, Feldman D. Vitamin D and prostate
cancer: 1,25 dihydroxyvitamin D3 receptors and actions in hu-
man prostate cancer cell lines. Endocrinology 1993; 132 (5):
1952-1960.
11. Zhuang SH, Burnstein KL. Antiproliferative effect of 1alpha,
25-dihydroxyvitamin D3 in human prostate cancer cell line LNCaP
involves reduction of cyclin-dependent kinase 2 activity and per-
sistent G1 accumulation. Endocrinology 1998; 139: 1197-1207.
12. Liu M, Lee MH, Cohen M i wsp. Transcriptional activation of
the Cdk inhibitor p21 by vitamin D3 leads to the induced diffe-
rentiation of the myelomonocytic cell line U937. Genes Dev
1996; 10: 142-153.
13. Wade WN, Willingham MC, Koumenis C i wsp. p27Kip1 is es-
sential for the antiproliferative action of 1,25-dihydroxyvita-
min D3 in primary, but not immortalized, mouse embryonic
fibroblasts. J Biol Chem 2002; 277: 37 301-37 306.
14. Verlinden L, Eelen G, Van Hellemont R i wsp. 1 alpha, 25-Di-
hydroxyvitamin D(3)-induced down-regulation of the check-
point proteins, Chk1 and Claspin, is mediated by the pocket
proteins p107 and p130. J Steroid Biochem Mol Biol 2007
(w druku).
15. Desprez PY, Poujol D, Falette N i wsp. 1,25-Dihydroxyvitamin
D3 increases epidermal growth factor receptor gene expres-
sion in BT-20 breast carcinoma cells. Biochem Biophys Res Com-
mun 1991; 176: 1-6.
16. Bouillon R, Eelen G, Verlinden L i wsp. Vitamin D and cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 2006; 102: 156-162.
17. Moreno J, Krishnan AV, Peehl DM i wsp. Mechanisms of vita-min D-mediated growth inhibition in prostate cancer cells: in-hibition of the prostaglandin pathway. Anticancer Res 2006;
26: 2525-2530.
18. Beer TM, Myrthue A. Calcitriol in cancer treatment: from the
lab to the clinic. Mol Cancer Ther 2004; 3: 373-381.
19. Elstner E, Linker-Israeli M, Said J i wsp. 20-epi-vitamin D3 ana-
logues: a novel class of potent inhibitors of proliferation and
inducers of differentiation of human breast cancer cell lines.
Cancer Res 1995; 55: 2822-2830.
20. Xu HM, Tepper CG, Jones JB i wsp. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 protects HL60 cells against apoptosis but down-regulates the expression of the bcl-2 gene. Exp Cell Res 1993; 209: 367-374.
21. Flanagan L, Packman K, Juba B i wsp. Efficacy of Vitamin D compounds to modulate estrogen receptor negative breast can-cer growth and invasion. J Steroid Biochem Mol Biol 2003; 84:
181-192.
22. Hansen CM, Frandsen TL, Brunner N i wsp. 1 alpha,25-Dihy-droxyvitamin D3 inhibits the invasive potential of human bre-ast cancer cells in vitro. Clin Exp Metastasis 1994; 12: 195-202.
23. Konety BR, Lavelle JP, Pirtskalaishvili G i wsp. Effects of vita-min D (calcitriol) on transitional cell carcinoma of the bladder
in vitro and in vivo. J Urol 2001; 165: 253-258.
24. Young MR, Ihm J, Lozano Y i wsp. Treating tumor-bearing
mice with vitamin D3 diminishes tumor-induced myelopoie-
sis and associated immunosuppression, and reduces tumor
metastasis and recurrence. Cancer Immunol Immunother
1995; 41: 37-45.
25. Bao BY, Yao J, Lee YF. 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 sup-
presses interleukin-8-mediated prostate cancer cell angiogene-
sis. Carcinogenesis 2006; 27: 1883-1893.
26. Reichrath J, Kamradt J, Zhu XH i wsp. Analysis of 1,25-dihy-
droxyvitamin D(3) receptors (VDR) in basal cell carcinomas.
Am J Pathol 1999; 155: 583-589.
27. Reichrath J, Rafi L, Muller SM i wsp. Immunohistochemical
analysis of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor in cervical car-
cinoma. Histochem J 1998; 30: 561-567.
28. Buras RR, Schumaker LM, Davoodi F i wsp. Vitamin D receptors in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 1994; 31: 191-202.
29. Madej A, Puzianowska-Kuznicka M, Tanski Z i wsp. Vitamin D receptor binding to DNA is altered without the change in its expression in human renal clear cell cancer. Nephron Exp Ne-
phrol 2003; 93: 150-157.
30. Nejentsev S, Godfrey L, Snook H i wsp. Comparative high-
resolution analysis of linkage disequilibrium and tag single
nucleotide polymorphisms between populations in the vita-
min D receptor gene. Hum Mol Genet 2004; 13: 1633-1639.
31. Carling T, Rastad J, Akerstrom G i wsp. Vitamin D receptor (VDR) and parathyroid hormone messenger ribonucleic acid levels correspond to polymorphic VDR alleles in human pa-rathyroid tumors. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2255?-2259.
32. Graafmans WC, Lips P, Ooms ME i wsp. The effect of vitamin D supplementation on the bone mineral density of the femoral neck is associated with vitamin D receptor genotype. J Bone
Miner Res 1997; 12: 1241-1245.
33. Marc J, Prezelj J, Komel R i wsp. VDR genotype and response
to etidronate therapy in late postmenopausal women. Oste-
oporos Int 1999; 10: 303-306
34. Morrison NA, Qi JC, Tokita A i wsp. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. Nature 1994; 367: 284-287.
35. Chen WY, Bertone-Johnson ER, Hunter DJ i wsp. Associations between polymorphisms in the vitamin D receptor and breast can-cer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 2335-2339.
36. John EM, Schwartz GG, Koo J i wsp. Sun exposure, vitamin D receptor gene polymorphisms, and risk of advanced prostate
cancer. Cancer Res 2005; 65: 5470-5479.
37. Albertson DG, Ylstra B, Segraves R i wsp. Quantitative map-ping of amplicon structure by array CGH identifies CYP24 as a candidate oncogene. Nat Genet 2000; 25: 144-146.
38. Solomon C, Kremer R, White JH i wsp. Vitamin D resistance in RAS-transformed keratinocytes: mechanism and reversal stra-
tegies. Radiat Res 2001; 155: 156-162.

39. Khanim FL, Gommersall LM, Wood VH. Altered SMRT levels disrupt vitamin D3 receptor signalling in prostate cancer cells. Oncogene 2004; 23: 6712-6725.
40. Grant WB, Garland CF. The association of solar ultraviolet B (UV with reducing risk of cancer: multifactorial ecologic ana-lysis of geographic variation in age-adjusted cancer mortality
rates. Anticancer Res 2006; 26: 2687-2699.
41. Ahonen MH, Tenkanen L, Teppo L i wsp. Prostate cancer risk
and prediagnostic serum 25-hydroxyvitamin D levels (Finland).
Cancer Causes Control 2000; 11: 847-852.
42. Garland CF, Comstock GW, Garland FC i wsp. Serum 25-hy-
droxyvitamin D and colon cancer: eight-year prospective stu-
dy. Lancet 1989; 2: 1176-1178.
43. Tangpricha V, Spina C, Yao M i wsp. Vitamin D deficiency en-
hances the growth of MC-26 colon cancer xenografts in Balb/c
mice. J Nutr 2005; 135: 2350-2354.
44. Welsh J. Vitamin D and breast cancer: insights from animal
models. Am J Clin Nutr 2004; 80: 1721-1724.
45. Grant WB, Garland CF, Holick MF. Comparisons of estimated
economic burdens due to insufficient solar ultraviolet irradiance
and vitamin D and excess solar UV irradiance for the United
States. Photochem Photobiol 2005; 81: 1276-1286."



Adepend:

Ma Pani fragment wywiadu z Dr Bihari - odkrywcą. Poza tym wymieniłem książkę: Medycyna Nieznana. Proszę sobie ściągnąć z internetu. Jeśli jest się czymś zainteresowanym to się szuka, a nie hejtuje.

Poza tym link, który był na forum:
http://www.lowdosenaltrexone.org/index.htm#What_is_low_dose_naltrexone

Badanie co prawda nie odnośnie do łuszczycy:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17222320

zaczynam wieżyć w co opiszesz, chyba pujde tym kierunkiem
Pozdro

Ale ja nie wiem czy to prawda.

Próbuję tego i widzę, że jest lepiej niż było. Może to przypadek. Poczytajcie i sami wyciągnijcie wniosek czy to dla was czy nie.

Ja to co tutaj wrzuciłem przeczytałem, książkę kupiłem, opinie ludzi także.

Wniosek jest taki, że MOIM zdaniem nic z tych rzeczy nie zaszkodzi. Oprócz przekroczenia poziomu 100 jednostek witaminy D, a także zbyt długie zażywanie ALA. Biorę wszystko od jakiegoś czasu i nic złego mi się nie dzieje, wręcz przeciwnie.

Człowieku łuszczyca jest nieuleczalną chorobą, kombinuj ale nie najezdzaj na innych jak nawiedzony, następny znawca

Arka
moim zdaniem przy niedoborach D3,należało by się zastanowić,które z tych czynników występują u nas,i ewentualnie je wyeliminować,jeśli jest taka możliwość.
Branie suplementów na dłuższą mete nic nie daje,przerabiałam to u siebie jakieś 5 lat temu,owszem wspomóc słaby organizm przez miesiąc góra dwa ma sens,w dodatku brane w większych dawkach jako lek a nie profilaktycznie.




Niedobory witaminy D

Przyczynami niedoborów witaminy D w organizmie mogą być:

zmniejszona synteza aktywnej postaci witaminy w nerkach (sytuacja ta może dotyczyć szczególnie osób starszych, zwłaszcza gdy występują u nich przewlekłe choroby nerek),
zmniejszone wytwarzanie w skórze: ? unikanie przebywania na słońcu ? stosowanie kremów z filtrami ochronnymi,
otyłość, gdyż w tkance tłuszczowej otyłych osób dochodzi do sekwestrakcji witaminy D i tym samym zmniejszenie jej bioaktywności,
występowanie chorób gastroenterologicznych ? choroba Crohna ? mukowiscydoza,
inne choroby upośledzające wchłanianie składników pokarmowych z układu pokarmowego,
stosowanie leków przyspieszających katabolizm witaminy D, np. leki przeciwpadaczkowe, stosowane w leczeniu AIDS, stosowane po przeszczepach, glikokortykosteroidy,
niewydolność wątroby, która może doprowadzić do zmniejszenia wytwarzania 25(OH)D,
nieprawidłowe odżywianie się.
Niedobory witaminy D (stężenie we krwi poniżej 20 ng/ml) dotyczą znacznego odsetka osób w populacjach wielu krajów świata. Badania amerykańskie wskazują, że mogą one dotyczyć ok. 40% populacji Stanów Zjednoczonych Ameryki. W odniesieniu do populacji Polski w jednym z badań stwierdzono, że niedobory występowały u blisko 60% badanych, a w innym badaniu, wykonanym w miesiącach zimowych, występowały u ok. 80% badanych.








Wit D3 jest rozpuszczalna w tłuszczach,biorąc ją w suplementach,trzeba zwiększyć ilość tłuszczu w diecie,inaczej podziała toksycznie i zamiast pomóc zaszkodzi,tak jak jest z wit A czy E.
Witamina ta jest też zależna od cholesterolu jak dobrze pamiętam.
Jak dobrze pamiętam, a mam w wynikach z lat ubiegłych normy cholesterolu jeszcze 5 lat temu były 250
teraz 220 to już za wysoki i się go zbija statynami.
Ja mając ponad 300,nie brałam żadnych statyn a poziom w odpowiednim czasie zmniejszył się sam, do takiej normy jakiej organizm potrzebuje.
Ponad 5 lat temu miałam go 280,dostałam leki na zbicie go do właściwej normy medycznej,nie wzięłam leków,zażywałam większe dawki magnezu,po miesiącu okazało się że jest w normie mimo nie brania statyn.
Wnioski nasuwają się same.
Pijesz zioła od zielarza,dobrze że go informujesz o dodatkowej suplementacji,ponieważ zioła zawierają wszystkie składniki,jakie ze sobą współdziałają a nie tylko pojedynczą witaminę syntetyczną.
O pozostałych jakie opisujesz muszę poczytać

lol Napisał(a):
-------------------------------------------------------
> Człowieku łuszczyca jest nieuleczalną chorobą,
> kombinuj ale nie najezdzaj na innych jak
> nawiedzony, następny znawca




No jakże by inaczej
jak ktoś tylko zacznie opisywać swoje zmagania pojawia się ..........lol........
ze swoją nieuleczalnością.
Ja tutaj nie widzę,by Arka na kogoś najeżdżał,no cóż pewnie mam słaby wzrok,albo czytać nie umiem.